ALPHA D3: Παρενέργειες | Ενδείξεις | Πληροφορίες

Τι είναι το ALPHA D3

Το ALPHA D3 είναι εμπορική ονομασία φαρμακευτικού σκευάσματος που περιέχει αλφακαλσιδόλη (alfacalcidol), ένα συνθετικό ανάλογο της βιταμίνης D₃. Η αλφακαλσιδόλη ταξινομείται στα ανάλογα της βιταμίνης D με κωδικό ATC A11CC03 και χρησιμοποιείται κυρίως σε διαταραχές όπου η φυσιολογική ενεργοποίηση της βιταμίνης D ή η ρύθμιση του μεταβολισμού ασβεστίου και φωσφόρου έχει επηρεαστεί.

Η αλφακαλσιδόλη έχει μια σημαντική διαφορά από τη συνηθισμένη βιταμίνη D₃, τη χοληκαλσιφερόλη. Είναι ήδη υδροξυλιωμένη στη θέση 1α και επομένως δεν χρειάζεται το στάδιο της νεφρικής 1α-υδροξυλίωσης για να μετατραπεί στην ορμονικά δραστική μορφή της βιταμίνης D. Μετά τη χορήγησή της μετατρέπεται γρήγορα, κυρίως στο ήπαρ, σε 1,25-διυδροξυβιταμίνη D₃ (καλσιτριόλη). Αυτό εξηγεί τη χρησιμότητά της σε ορισμένες παθήσεις των νεφρών και του μεταβολισμού των οστών. Η φαρμακολογία αυτή περιγράφεται και στην τρέχουσα επίσημη ΠΧΠ αλφακαλσιδόλης.

Επειδή το ALPHA D3 είναι εμπορική ονομασία, η ακριβής περιεκτικότητα, τα έκδοχα, οι εγκεκριμένες ενδείξεις και οι διαθέσιμες συσκευασίες μπορεί να διαφέρουν ανά χώρα και περίοδο κυκλοφορίας. Η συσκευασία της εικόνας αφορά κάψουλες που αναγράφουν περιεκτικότητα 0,5 mcg αλφακαλσιδόλης ανά κάψουλα. Η περιεκτικότητα της κάψουλας δεν πρέπει να συγχέεται με θεραπευτική ημερήσια δόση.

Δραστική ουσία και μηχανισμός δράσης

Η αλφακαλσιδόλη είναι προφάρμακο της καλσιτριόλης. Με την ηπατική 25-υδροξυλίωση παράγεται 1,25-διυδροξυβιταμίνη D₃, η οποία συνδέεται με τον ενδοκυττάριο υποδοχέα της βιταμίνης D και επηρεάζει την έκφραση γονιδίων που συμμετέχουν στην ομοιοστασία των μετάλλων.

Το κύριο αποτέλεσμα είναι η αύξηση της εντερικής απορρόφησης ασβεστίου και φωσφόρου. Παράλληλα, η δραστική βιταμίνη D επιδρά στους παραθυρεοειδείς αδένες και μπορεί να μειώσει την αυξημένη έκκριση παραθορμόνης (PTH). Μέσω αυτών των μηχανισμών επηρεάζεται η οστική αναδόμηση και διευκολύνεται η φυσιολογική επιμετάλλωση του οστού όταν αυτή έχει διαταραχθεί.

Η δράση της στα οστά είναι πιο σύνθετη από την απλή περιγραφή ενός «φαρμάκου που χτίζει οστά». Η επίδραση εξαρτάται από την υποκείμενη πάθηση, τα επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου, την PTH και τη συνολική κατάσταση του μεταβολισμού των οστών. Σε οστεομαλακία ή νεφρική οστική νόσο, η αποκατάσταση του διαταραγμένου μεταβολισμού μπορεί να συνοδευτεί από βελτίωση οστικών και μυϊκών συμπτωμάτων.

Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική

Η μετατροπή της αλφακαλσιδόλης σε καλσιτριόλη γίνεται γρήγορα στο ήπαρ. Επομένως, παρακάμπτεται ουσιαστικά το νεφρικό ένζυμο 1α-υδροξυλάση, του οποίου η δραστηριότητα μπορεί να είναι μειωμένη σε προχωρημένη νεφρική δυσλειτουργία.

Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της ουσίας μπορούν να εμφανιστούν σχετικά γρήγορα. Στις επίσημες πληροφορίες προϊόντος έχουν περιγραφεί μεταβολές στην εντερική απορρόφηση ασβεστίου και φωσφόρου και στα επίπεδα PTH μέσα σε διάστημα ημερών. Ακριβώς επειδή η αλφακαλσιδόλη επηρεάζει δραστικά την ομοιοστασία των μετάλλων, η θεραπευτική της χρήση συνδέεται με εργαστηριακή παρακολούθηση, ιδιαίτερα του ασβεστίου και, ανάλογα με την πάθηση, του φωσφόρου, της PTH και της αλκαλικής φωσφατάσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ποιότητα της τεκμηρίωσης

Η αλφακαλσιδόλη μειώνει την PTH και τροποποιεί τον μεταβολισμό ασβεστίου και φωσφόρου σε αρκετές παθήσεις. Το βιοχημικό αυτό αποτέλεσμα, όμως, δεν ισοδυναμεί αυτομάτως με αποδεδειγμένη μείωση καταγμάτων, καρδιαγγειακών επεισοδίων ή θνητότητας σε κάθε πληθυσμό.

Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό στη χρόνια νεφρική νόσο. Η οδηγία KDIGO αναφέρει ότι σε ενήλικες με χρόνια νεφρική νόσο σταδίων G3a-G5 που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση τα ανάλογα ενεργού βιταμίνης D δεν προτείνονται για χρήση ρουτίνας. Η χρήση τους διατηρεί θέση κυρίως σε επιλεγμένες περιπτώσεις σοβαρού και προοδευτικού υπερπαραθυρεοειδισμού σε προχωρημένη CKD.

Οι συστάσεις δεν είναι απολύτως ίδιες σε όλες τις κατευθυντήριες οδηγίες. Οι οδηγίες NICE διατηρούν ρόλο για την αλφακαλσιδόλη ή την καλσιτριόλη σε ασθενείς με GFR κάτω από 30 ml/min/1,73 m² (στάδια G4-G5), αφού έχει προηγουμένως διορθωθεί ανεπάρκεια της κοινής βιταμίνης D και τα συμπτώματα της οστικής νόσου επιμένουν, και τονίζουν την παρακολούθηση ασβεστίου και φωσφόρου.

Στην οστεοπόρωση, παλαιότερη συστηματική ανασκόπηση τυχαιοποιημένων μελετών βρήκε ενδείξεις πιθανής μείωσης ορισμένων καταγμάτων και πτώσεων με αλφακαλσιδόλη ή καλσιτριόλη, μαζί όμως με αυξημένο κίνδυνο υπερασβεστιαιμίας. Τα δεδομένα αυτά είναι ετερογενή και προέρχονται σε σημαντικό βαθμό από παλαιότερες μελέτες, επομένως δεν δικαιολογούν γενίκευση της χρήσης της αλφακαλσιδόλης ως θεραπείας οστεοπόρωσης σε όλους τους ασθενείς.

Εγκεκριμένες ενδείξεις

Οι ακριβείς ενδείξεις του ALPHA D3 εξαρτώνται από την άδεια κυκλοφορίας της συγκεκριμένης χώρας και έκδοσης του προϊόντος. Σε πρόσφατη επίσημη πληροφορία για κάψουλες αλφακαλσιδόλης αναφέρονται, μεταξύ άλλων:

• νεφρική οστεοδυστροφία,
• υποπαραθυρεοειδισμός,
• υπερπαραθυρεοειδισμός που συνοδεύεται από οστική νόσο,
• ορισμένες μορφές ραχίτιδας και οστεομαλακίας, συμπεριλαμβανομένων καταστάσεων ανθεκτικών στη βιταμίνη D,
• σε συγκεκριμένες άδειες κυκλοφορίας, μετεμμηνοπαυσιακή ή προκαλούμενη από γλυκοκορτικοειδή οστεοπόρωση όταν ορισμένες άλλες θεραπευτικές επιλογές δεν είναι κατάλληλες ή ανεκτές.

Η παρουσία μιας ένδειξης στην πληροφορία ενός προϊόντος αλφακαλσιδόλης δεν σημαίνει ότι η ίδια ακριβώς ένδειξη έχει εγκριθεί για κάθε σκεύασμα με την εμπορική ονομασία ALPHA D3 διεθνώς.

Αντενδείξεις, προφυλάξεις και ειδικές προειδοποιήσεις

Η σημαντικότερη φαρμακολογική επιπλοκή της αλφακαλσιδόλης είναι η υπερβολική αύξηση του ασβεστίου. Σε τρέχουσες πληροφορίες προϊόντος, η υπερασβεστιαιμία, η μεταστατική ασβέστωση και η τοξικότητα από βιταμίνη D περιλαμβάνονται μεταξύ των καταστάσεων όπου η θεραπεία αντενδείκνυται ή απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή.

Ιδιαίτερη αξιολόγηση απαιτείται επίσης σε άτομα με νεφρολιθίαση, κοκκιωματώδεις παθήσεις όπως η σαρκοείδωση, σοβαρή νεφρική νόσο ή ταυτόχρονη θεραπεία με καρδιακές γλυκοσίδες. Η παρατεταμένη υπερασβεστιαιμία μπορεί να επιβαρύνει τη νεφρική λειτουργία και να ευνοήσει αποθέσεις ασβεστίου σε ιστούς.

Κύηση και θηλασμός

Τα διαθέσιμα ανθρώπινα δεδομένα για την κύηση είναι περιορισμένα. Σε ορισμένες επίσημες πληροφορίες αλφακαλσιδόλης η χρήση στην κύηση δεν συνιστάται, ενώ έχουν παρατηρηθεί αναπαραγωγικές επιδράσεις σε πειραματόζωα σε υψηλές δόσεις.

Κατά τον θηλασμό θεωρείται πιθανό ότι η μεταβολή των επιπέδων ενεργού βιταμίνης D της μητέρας μπορεί να επηρεάσει τον μεταβολισμό ασβεστίου του βρέφους. Η αξιολόγηση επομένως εξαρτάται από την κλινική ένδειξη και τις επίσημες πληροφορίες του συγκεκριμένου προϊόντος.

Παιδιά και ηλικιωμένοι

Η αλφακαλσιδόλη χρησιμοποιείται και σε παιδιατρικές παθήσεις του μεταβολισμού των οστών, όμως η κατάλληλη φαρμακοτεχνική μορφή και η δοσολογία εξαρτώνται έντονα από ηλικία, βάρος και ένδειξη. Στους ηλικιωμένους έχει ιδιαίτερη σημασία η αναγνώριση μεταβολών του ασβεστίου, κυρίως όταν συνυπάρχει καρδιακή ή νεφρική νόσος.

Παρενέργειες της αλφακαλσιδόλης

Οι περισσότερες κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες συνδέονται με την αυξημένη δράση της βιταμίνης D και την άνοδο του ασβεστίου ή του φωσφόρου.

Σε πρόσφατη SmPC αλφακαλσιδόλης αναφέρονται ως συχνές η υπερασβεστιαιμία, η υπερφωσφαταιμία και η υπερασβεστιουρία. Συχνές δερματικές αντιδράσεις είναι το εξάνθημα και ο κνησμός. Η νεφρασβέστωση και οι παθολογικές εναποθέσεις ασβεστίου σε ιστούς καταγράφονται λιγότερο συχνά, ενώ η κνίδωση έχει αναφερθεί με άγνωστη συχνότητα.

Η υπερασβεστιαιμία μπορεί να εκδηλωθεί με ανορεξία, ναυτία, εμέτους, δυσκοιλιότητα ή διάρροια, έντονη δίψα, αυξημένη ούρηση, αδυναμία, κόπωση, κεφαλαλγία ή σύγχυση. Σε μεγαλύτερη βαρύτητα μπορεί να σχετίζεται με νεφρική δυσλειτουργία, νεφρολιθίαση ή καρδιακές αρρυθμίες. Η εμφάνιση τέτοιων συμπτωμάτων αποτελεί λόγο άμεσης ιατρικής αξιολόγησης και εργαστηριακού ελέγχου.

Δοσολογία και χορήγηση

Η ακριβής δοσολογία της αλφακαλσιδόλης μεταβάλλεται σημαντικά ανάλογα με την ένδειξη, την ηλικία, τη βιοχημική ανταπόκριση, τη φαρμακοτεχνική μορφή και την αγορά στην οποία έχει εγκριθεί το προϊόν.

Στην προκειμένη περίπτωση δεν έχει καθοριστεί χώρα ή συγκεκριμένη τρέχουσα άδεια κυκλοφορίας του ALPHA D3. Για τον λόγο αυτό δεν είναι επιστημονικά ορθό να μεταφερθεί ένα αριθμητικό δοσολογικό σχήμα από διαφορετικό προϊόν αλφακαλσιδόλης και να παρουσιαστεί ως δοσολογία του συγκεκριμένου εμπορικού σκευάσματος.

Η ένδειξη «0,5 mcg» που φαίνεται στη φωτογραφία περιγράφει την περιεκτικότητα της κάψουλας, όχι την κατάλληλη ημερήσια ποσότητα για κάποιον συγκεκριμένο άνθρωπο. Η θεραπεία με αλφακαλσιδόλη προσαρμόζεται βάσει της κλινικής ένδειξης και εργαστηριακών δεικτών, ιδίως του ασβεστίου.

Παράλειψη δόσης σύμφωνα με τις επίσημες πληροφορίες προϊόντος

Δεν έχει ταυτοποιηθεί τρέχον φύλλο οδηγιών για τη συγκεκριμένη έκδοση και αγορά του εικονιζόμενου προϊόντος που να επιτρέπει ασφαλή αναπαραγωγή μιας ειδικής οδηγίας για παράλειψη δόσης. Εφαρμόζεται η οδηγία του ισχύοντος φύλλου οδηγιών της συγκεκριμένης συσκευασίας ή η οδηγία του επαγγελματία υγείας που παρακολουθεί τη θεραπεία.

Υπερδοσολογία

Η υπερβολική έκθεση σε αλφακαλσιδόλη μπορεί να προκαλέσει υπερασβεστιαιμία, η οποία αποτελεί την κύρια εκδήλωση τοξικότητας. Η κλινική εικόνα μπορεί να περιλαμβάνει γαστρεντερικά συμπτώματα, αφυδάτωση, έντονη δίψα και πολυουρία, νευρολογικές μεταβολές, διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας και, σε σοβαρές περιπτώσεις, καρδιακές επιπλοκές.

Ύποπτη σημαντική υπερδοσολογία απαιτεί επείγουσα επαγγελματική ιατρική αξιολόγηση. Η αντιμετώπιση εξαρτάται από τη βαρύτητα της υπερασβεστιαιμίας και δεν είναι διαδικασία αυτοθεραπείας στο σπίτι.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Οι σημαντικότερες τεκμηριωμένες αλληλεπιδράσεις της αλφακαλσιδόλης περιλαμβάνουν:

• Καρδιακές γλυκοσίδες, όπως η διγοξίνη: η υπερασβεστιαιμία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αρρυθμιών.
• Θειαζιδικά διουρητικά, σκευάσματα ασβεστίου και άλλες φαρμακολογικές μορφές βιταμίνης D ή αναλόγων της: μπορεί να ενισχυθεί ο κίνδυνος υπερασβεστιαιμίας.
• Ορισμένα αντιεπιληπτικά, όπως φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βαρβιτουρικά και πριμιδόνη, μπορούν να αυξήσουν τον μεταβολισμό της αλφακαλσιδόλης.
• Ρητίνες δέσμευσης χολικών οξέων, παρατεταμένη χρήση παραφινέλαιου και σουκραλφάτη μπορούν να μειώσουν την εντερική απορρόφησή της.
• Σκευάσματα μαγνησίου ή αλουμινίου έχουν ιδιαίτερη σημασία σε ορισμένους ασθενείς με προχωρημένη νεφρική ανεπάρκεια.

Οι αλληλεπιδράσεις αυτές περιγράφουν γνωστούς φαρμακολογικούς κινδύνους. Η σημασία τους σε συγκεκριμένο θεραπευτικό σχήμα εξαρτάται από τη δόση, τη νεφρική λειτουργία, τις εργαστηριακές τιμές και τα υπόλοιπα φάρμακα.

Τροφή, αλκοόλ και άλλα προϊόντα

Δεν περιγράφεται κάποια γενική, χαρακτηριστική αλληλεπίδραση της αλφακαλσιδόλης με συγκεκριμένο τρόφιμο στις επίσημες πληροφορίες που εξετάστηκαν. Μεγαλύτερη σημασία έχουν η συνολική πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D και η πιθανή συγχορήγηση προϊόντων που μεταβάλλουν την απορρόφηση ή αυξάνουν το ασβέστιο.

Δεν τεκμηριώνεται επίσης ειδική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με το αλκοόλ που να μπορεί να μετατραπεί σε καθολική οδηγία. Παράλληλες παθήσεις και άλλα φάρμακα μπορούν πάντως να αλλάξουν ουσιαστικά την κλινική εικόνα.

Φύλαξη

Οι συνθήκες φύλαξης πρέπει να προέρχονται από την τρέχουσα επισήμανση της συγκεκριμένης συσκευασίας. Διαφορετικά προϊόντα αλφακαλσιδόλης και διαφορετικές αγορές μπορεί να έχουν διαφορετικές εγκεκριμένες οδηγίες φύλαξης, επομένως μια θερμοκρασία από άλλο προϊόν δεν πρέπει να μεταφέρεται αυτομάτως στο ALPHA D3.

Ιστορία της αλφακαλσιδόλης

Η ανάπτυξη της αλφακαλσιδόλης συνδέθηκε άμεσα με την ανακάλυψη, στις αρχές της δεκαετίας του 1970, του τρόπου με τον οποίο οι νεφροί ενεργοποιούν τη βιταμίνη D. Η ιδέα ήταν φαρμακολογικά κομψή: να δημιουργηθεί ένα μόριο που έχει ήδη περάσει το στάδιο της 1α-υδροξυλίωσης και χρειάζεται μόνο ηπατική μετατροπή για να σχηματισθεί καλσιτριόλη.

Σύμφωνα με ιστορική φαρμακολογική ανασκόπηση, η αλφακαλσιδόλη αναπτύχθηκε στην Ιαπωνία και άρχισε να χρησιμοποιείται ως προφάρμακο της καλσιτριόλης στις αρχές της δεκαετίας του 1980. Αποτέλεσε ένα από τα πρώτα παραδείγματα σχεδιασμού προφαρμάκου με σκοπό την παράκαμψη συγκεκριμένου μεταβολικού σταδίου που είχε χαθεί λόγω νόσου.

Τρέχουσες επιστημονικές κατευθύνσεις

Η σύγχρονη έρευνα για τα ενεργά ανάλογα της βιταμίνης D εστιάζει λιγότερο στο εάν μπορούν να μειώσουν εργαστηριακά την PTH, κάτι που είναι ήδη καλά τεκμηριωμένο, και περισσότερο στο ποιοι ασθενείς αποκομίζουν ουσιαστικό κλινικό όφελος χωρίς υπερβολική αύξηση ασβεστίου ή φωσφόρου.

Στη χρόνια νεφρική νόσο παραμένει ιδιαίτερα σημαντική η διάκριση ανάμεσα στη βελτίωση ενός βιοχημικού δείκτη και σε αποτελέσματα όπως τα κατάγματα, η καρδιαγγειακή νόσος, η εξέλιξη της νεφρικής ανεπάρκειας ή η επιβίωση. Οι σημερινές κατευθυντήριες οδηγίες είναι γι’ αυτό περισσότερο επιλεκτικές στη χρήση των ενεργών αναλόγων βιταμίνης D από ό,τι παλαιότερα.

Συνοπτικά

Η αλφακαλσιδόλη είναι ανάλογο της βιταμίνης D και προφάρμακο της καλσιτριόλης. Παρακάμπτει την ανάγκη νεφρικής 1α-υδροξυλίωσης και επηρεάζει άμεσα τον μεταβολισμό ασβεστίου, φωσφόρου και PTH. Έχει καθιερωμένη θέση σε συγκεκριμένες μεταβολικές και οστικές διαταραχές, ενώ η υπερασβεστιαιμία αποτελεί τον βασικό κίνδυνο που καθιστά αναγκαία την κατάλληλη εργαστηριακή παρακολούθηση. Οι εγκεκριμένες ενδείξεις και οι δοσολογικές λεπτομέρειες εξαρτώνται από το συγκεκριμένο προϊόν και την αγορά.

Σημαντική ενημέρωση

Το παρόν κείμενο παρέχει εγκυκλοπαιδική και επιστημονική ενημέρωση και δεν αποτελεί διάγνωση ή εξατομικευμένη θεραπευτική οδηγία. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για έναρξη, αλλαγή δοσολογίας ή διακοπή φαρμακευτικής αγωγής. Για τη συγκεκριμένη συσκευασία προτεραιότητα έχουν το ισχύον φύλλο οδηγιών και η εξατομικευμένη αξιολόγηση από κατάλληλο επαγγελματία υγείας.

Συχνές ερωτήσεις

Τι είναι το ALPHA D3;

Το ALPHA D3 είναι εμπορική ονομασία φαρμάκου που περιέχει αλφακαλσιδόλη, ένα συνθετικό ανάλογο της βιταμίνης D₃. Η ουσία μετατρέπεται κυρίως στο ήπαρ σε καλσιτριόλη, την ορμονικά δραστική μορφή της βιταμίνης D, και επηρεάζει την απορρόφηση ασβεστίου και φωσφόρου καθώς και την έκκριση παραθορμόνης.

Σε ποιες παθήσεις χρησιμοποιείται η αλφακαλσιδόλη;

Ανάλογα με την εγκεκριμένη πληροφορία του εκάστοτε προϊόντος, η αλφακαλσιδόλη χρησιμοποιείται σε διαταραχές όπως η νεφρική οστεοδυστροφία, ο υποπαραθυρεοειδισμός και ορισμένες μορφές ραχίτιδας ή οστεομαλακίας. Σε κάποιες αγορές υπάρχουν επίσης συγκεκριμένες ενδείξεις σχετικές με την οστεοπόρωση. Οι ακριβείς εγκρίσεις διαφέρουν ανά προϊόν και χώρα.

Ποιες είναι οι βασικές παρενέργειες;

Η σημαντικότερη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η υπερασβεστιαιμία. Μπορεί επίσης να εμφανιστούν υπερφωσφαταιμία, αυξημένο ασβέστιο στα ούρα, εξάνθημα ή κνησμός. Η παρατεταμένη ή σοβαρή διαταραχή του ασβεστίου μπορεί να επηρεάσει τους νεφρούς ή να οδηγήσει σε παθολογικές εναποθέσεις ασβεστίου, γι’ αυτό η εργαστηριακή παρακολούθηση αποτελεί ουσιώδες μέρος της θεραπείας.

Γιατί παρακολουθούνται το ασβέστιο και ο φώσφορος;

Η αλφακαλσιδόλη αυξάνει την εντερική απορρόφηση και των δύο μετάλλων. Η θεραπευτική της δράση εξαρτάται ακριβώς από αυτή τη μεταβολή, όμως υπερβολική αύξηση μπορεί να προκαλέσει υπερασβεστιαιμία, υπερφωσφαταιμία ή ασβεστώσεις. Σε ορισμένες παθήσεις παρακολουθούνται επίσης η παραθορμόνη, η αλκαλική φωσφατάση και δείκτες νεφρικής λειτουργίας.

Ποιες αλληλεπιδράσεις της αλφακαλσιδόλης είναι σημαντικές;

Κλινική σημασία έχουν οι αλληλεπιδράσεις με καρδιακές γλυκοσίδες, θειαζιδικά διουρητικά, άλλα προϊόντα βιταμίνης D και σκευάσματα ασβεστίου. Ορισμένα αντιεπιληπτικά μπορούν να επιταχύνουν τον μεταβολισμό της, ενώ φάρμακα ή προϊόντα που επηρεάζουν την εντερική απορρόφηση μπορεί να μειώσουν την έκθεσή της. Η σημασία κάθε συνδυασμού αξιολογείται στο συνολικό θεραπευτικό πλαίσιο.