Η σεμαγλουτίδη είναι αγωνιστής υποδοχέα GLP-1 που χρησιμοποιείται για τον γλυκαιμικό έλεγχο ενηλίκων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.Τι είναι το OZEMPIC;
Το OZEMPIC είναι φαρμακευτικό σκεύασμα με δραστική ουσία τη σεμαγλουτίδη, έναν αγωνιστή του υποδοχέα του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1). Η ουσία μιμείται επιλεκτικά τη δράση της φυσιολογικής ορμόνης GLP-1 και αυξάνει τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης, δηλαδή την έκκριση ινσουλίνης όταν τα επίπεδα γλυκόζης είναι αυξημένα. Παράλληλα μειώνει την έκκριση γλυκαγόνης, επιβραδύνει σε κάποιο βαθμό τη γαστρική κένωση και επηρεάζει κεντρικούς μηχανισμούς της όρεξης και της πρόσληψης τροφής. Η σεμαγλουτίδη ανήκει στην κατηγορία ATC A10BJ06, στα ανάλογα GLP-1 που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη. Η επίδραση στην όρεξη μπορεί να συνοδεύεται από σταδιακή μείωση του σωματικού βάρους, χωρίς αυτό να σημαίνει ότι κάθε σκεύασμα σεμαγλουτίδης έχει τις ίδιες εγκεκριμένες ενδείξεις.
Ιστορία και ανάπτυξη της σεμαγλουτίδης
Η ανάπτυξη της σεμαγλουτίδης προέκυψε από μια παλαιότερη φαρμακολογική δυσκολία: το φυσικό GLP-1 έχει πολύ βραχεία διάρκεια ζωής και δεν μπορούσε, στην αρχική του μορφή, να αποτελέσει πρακτικό φάρμακο μακράς δράσης. Η ανάπτυξή της βασίστηκε σε τροποποιήσεις του πεπτιδικού μορίου που αυξάνουν την αντίστασή του στην ενζυμική αποδόμηση και ενισχύουν την αναστρέψιμη σύνδεση με τη λευκωματίνη του πλάσματος (Knudsen και Lau). Έτσι επιτεύχθηκε χρόνος ημίσειας ζωής περίπου μίας εβδομάδας και κατέστη δυνατή η υποδόρια χορήγηση μία φορά εβδομαδιαίως. Αργότερα αναπτύχθηκαν και από του στόματος μορφές της ίδιας δραστικής ουσίας, με διαφορετικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά και διαφορετική δοσολογία.
Ανάλυση δραστικής ουσίας και μηχανισμός δράσης
Η σεμαγλουτίδη είναι συνθετικό πεπτιδικό ανάλογο του ανθρώπινου GLP-1 με περίπου 94% ομολογία αλληλουχίας προς τη φυσιολογική ορμόνη. Ο μοριακός της τύπος είναι C₁₈₇H₂₉₁N₄₅O₅₉ και το μοριακό βάρος περίπου 4113,58 g/mol. Τροποποίηση στη θέση 8 προσφέρει μεγαλύτερη ανθεκτικότητα έναντι του ενζύμου DPP-4, ενώ μια πλευρική αλυσίδα λιπαρού διοξέος C18 διευκολύνει την ισχυρή σύνδεση με τη λευκωματίνη.
Με την ενεργοποίηση του υποδοχέα GLP-1 στα β-κύτταρα του παγκρέατος ενισχύεται η έκκριση ινσουλίνης όταν η γλυκόζη βρίσκεται σε υψηλά επίπεδα. Συγχρόνως περιορίζεται η έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα, μειώνεται η ηπατική παραγωγή γλυκόζης και περιορίζονται οι μεταγευματικές αιχμές. Η επίδραση στη γαστρική κένωση είναι περισσότερο εμφανής στην πρώιμη μεταγευματική περίοδο, ενώ στο κεντρικό νευρικό σύστημα η ενεργοποίηση σχετικών κυκλωμάτων κορεσμού μπορεί να μειώσει την ενεργειακή πρόσληψη και την επιθυμία για τροφή.
Αποτελεσματικότητα
Σε κλινικά προγράμματα ενηλίκων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η σεμαγλουτίδη έχει επιτύχει ουσιαστικές μειώσεις της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης HbA1c, τόσο ως μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα, με συχνή παράλληλη απώλεια σωματικού βάρους. Τα αποτελέσματα δεν είναι ίδια σε όλους τους ασθενείς· επηρεάζονται από την αρχική HbA1c, τη δόση, τη διάρκεια της θεραπείας, τη διατροφή και τη συνολική μεταβολική κατάσταση.
Πέρα από τη γλυκαιμική ρύθμιση, δεδομένα από μελέτες καρδιαγγειακών εκβάσεων έχουν δείξει μείωση σημαντικών καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε συγκεκριμένους πληθυσμούς υψηλού κινδύνου. Υπάρχουν επίσης δεδομένα νεφρικής προστασίας σε ενήλικες με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, αν και οι εγκεκριμένες ενδείξεις διαφέρουν μεταξύ κανονιστικών δικαιοδοσιών και πρέπει πάντοτε να ελέγχεται το ισχύον φύλλο οδηγιών.
Ενδείξεις και προφυλάξεις
Η κύρια θεραπευτική χρήση αφορά ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 όταν η δίαιτα και η σωματική δραστηριότητα δεν επαρκούν για ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο. Μπορεί να χορηγηθεί μόνη ή μαζί με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα, ανάλογα με την κλινική περίπτωση. Δεν υποκαθιστά την ινσουλίνη και δεν αποτελεί θεραπεία του διαβήτη τύπου 1.
Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας, διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας ή σοβαρής γαστρεντερικής νόσου, καθώς και σε όσους έχουν προδιάθεση για αφυδάτωση. Ιστορικό σοβαρής υπερευαισθησίας στη σεμαγλουτίδη αποτελεί λόγο αποφυγής της. Σε ορισμένες πληροφορίες προϊόντος, προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό μυελοειδούς καρκινώματος θυρεοειδούς ή σύνδρομο πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας τύπου 2 περιλαμβάνονται επίσης στις αντενδείξεις.
Στους ηλικιωμένους δεν απαιτείται γενικά προσαρμογή δόσης αποκλειστικά λόγω ηλικίας, όμως η αφυδάτωση από έμετο ή διάρροια μπορεί να έχει μεγαλύτερη κλινική σημασία. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της συγκεκριμένης θεραπευτικής μορφής δεν έχουν καθιερωθεί για παιδιατρική χρήση. Για προγραμματισμένη εγκυμοσύνη συνιστάται διακοπή της σεμαγλουτίδης τουλάχιστον δύο μήνες νωρίτερα, λόγω της παρατεταμένης παραμονής της στον οργανισμό.
Παρενέργειες της σεμαγλουτίδης
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος και δυσκοιλιότητα. Εμφανίζονται συχνότερα κατά την έναρξη ή την αύξηση της δόσης και σε πολλούς ασθενείς υποχωρούν με την πάροδο του χρόνου. Η ασφάλεια της δραστικής ουσίας έχει μελετηθεί εκτενώς, με τις γαστρεντερικές διαταραχές να αποτελούν το κυριότερο πρότυπο ανεπιθύμητων ενεργειών (Smits και Van Raalte).
Σπανιότερα έχουν αναφερθεί οξεία παγκρεατίτιδα, χολολιθίαση ή χολοκυστίτιδα, σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας και οξεία νεφρική βλάβη, ιδίως όταν έντονος έμετος ή διάρροια προκαλούν απώλεια υγρών. Η υπογλυκαιμία δεν αποτελεί συνήθως κυρίαρχο πρόβλημα όταν η σεμαγλουτίδη χορηγείται μόνη· ο κίνδυνος όμως αυξάνεται σημαντικά όταν συνδυάζεται με ινσουλίνη ή σουλφονυλουρίες. Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια απαιτείται παρακολούθηση, ιδιαίτερα όταν η γλυκόζη μειώνεται γρήγορα.
Έχουν ακόμη καταγραφεί μετεγκριτικά ειλεός, σοβαρή δυσκοιλιότητα ή εντερική απόφραξη και περιστατικά πνευμονικής εισρόφησης κατά τη γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή. Η μη αρτηριτιδική πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια (NAION) έχει ταξινομηθεί από ευρωπαϊκές ρυθμιστικές αρχές ως πολύ σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια της σεμαγλουτίδης. Αιφνίδια απώλεια ή απότομη επιδείνωση της όρασης απαιτεί άμεση ιατρική αξιολόγηση.
Δοσολογία και χορήγηση
Η υποδόρια θεραπεία αρχίζει συνήθως με 0,25 mg μία φορά την εβδομάδα για τέσσερις εβδομάδες. Στη συνέχεια η δόση αυξάνεται σε 0,5 mg εβδομαδιαίως και, εάν απαιτείται πρόσθετος γλυκαιμικός έλεγχος, μπορούν να ακολουθήσουν —σύμφωνα με την εγκεκριμένη μορφή και την ιατρική αξιολόγηση— περαιτέρω αυξήσεις σε 1 mg και έως 2 mg, με μεσοδιάστημα τουλάχιστον τεσσάρων εβδομάδων ανάμεσα στις διαδοχικές αυξήσεις. Η αρχική χαμηλή δόση χρησιμοποιείται κυρίως για καλύτερη γαστρεντερική ανοχή.
Η ένεση γίνεται υποδορίως στην κοιλιά, στον μηρό ή στον άνω βραχίονα, μία φορά την εβδομάδα, με ή χωρίς τροφή. Τα σημεία ένεσης εναλλάσσονται.
Τι να κάνω αν παραλείψω μία δόση
Εφόσον δεν έχουν περάσει περισσότερες από πέντε ημέρες, η παραλειφθείσα δόση μπορεί συνήθως να χορηγηθεί μόλις γίνει αντιληπτή η παράλειψη. Αν έχουν περάσει περισσότερες από πέντε ημέρες, η δόση παραλείπεται και η θεραπεία συνεχίζεται την προγραμματισμένη ημέρα. Δεν πρέπει να χορηγείται αυθαίρετα διπλή δόση.
Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Η αντιμετώπιση είναι υποστηρικτική και καθορίζεται από τα συμπτώματα, με έμφαση στις γαστρεντερικές διαταραχές, την αφυδάτωση και την πιθανή υπογλυκαιμία όταν συγχορηγούνται άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα. Επειδή ο χρόνος ημίσειας ζωής πλησιάζει τη μία εβδομάδα, μπορεί να χρειαστεί παρατεταμένη κλινική παρακολούθηση μετά από σημαντική υπερδοσολογία.
Αλληλεπιδράσεις
- Φαρμάκου-φαρμάκου: Η συγχορήγηση με ινσουλίνη ή φάρμακα που διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης, όπως οι σουλφονυλουρίες, αυξάνει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας και ενδέχεται να χρειαστεί αναπροσαρμογή της δόσης τους. Επειδή η σεμαγλουτίδη επιβραδύνει τη γαστρική κένωση, μπορεί να επηρεάσει τον ρυθμό απορρόφησης ορισμένων από του στόματος φαρμάκων.
- Φαρμάκου-τροφής: Η υποδόρια μορφή μπορεί να χορηγείται ανεξάρτητα από τα γεύματα· η τροφή δεν επιβάλλει συγκεκριμένο χρονικό περιορισμό στην εβδομαδιαία ένεση. Διαφορετικοί κανόνες ισχύουν για τις από του στόματος μορφές σεμαγλουτίδης και δεν πρέπει να μεταφέρονται από τη μία φαρμακοτεχνική μορφή στην άλλη.
Πριν από χειρουργική επέμβαση ή εξέταση με γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή, ο αναισθησιολόγος πρέπει να γνωρίζει ότι ο ασθενής λαμβάνει αγωνιστή GLP-1, καθώς η καθυστερημένη γαστρική κένωση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπολειπόμενου γαστρικού περιεχομένου.
Φύλαξη φαρμάκου
Τα μη χρησιμοποιημένα ενέσιμα σκευάσματα φυλάσσονται συνήθως σε ψυγείο στους 2°C έως 8°C, προστατευμένα από το φως και χωρίς να καταψύχονται. Μετά την πρώτη χρήση, η επιτρεπόμενη θερμοκρασία και η διάρκεια φύλαξης εξαρτώνται από τη συγκεκριμένη συσκευή και παρουσίαση — για τον λόγο αυτό υπερισχύουν πάντοτε οι οδηγίες της συσκευασίας και του αντίστοιχου φύλλου οδηγιών.
Πρόσθετες σημαντικές πληροφορίες
Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά και φαρμακοεπαγρύπνηση
Μετά από υποδόρια χορήγηση, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σεμαγλουτίδης προσεγγίζει το 89% και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα εμφανίζεται περίπου μία έως τρεις ημέρες αργότερα. Περισσότερο από 99% συνδέεται με τη λευκωματίνη. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου μία εβδομάδα και η δραστική ουσία μπορεί να παραμένει στην κυκλοφορία για περίπου πέντε εβδομάδες μετά την τελευταία δόση. Η μεταβολική αποδόμηση περιλαμβάνει πρωτεολυτική διάσπαση του πεπτιδικού σκελετού και β-οξείδωση της λιπαρής πλευρικής αλυσίδας.
Ανάπτυξη ανθεκτικότητας
Η έννοια της μικροβιακής ανθεκτικότητας δεν εφαρμόζεται στη σεμαγλουτίδη, επειδή δεν πρόκειται για αντιμικροβιακό παράγοντα. Τυχόν μεταβολή της θεραπευτικής ανταπόκρισης αξιολογείται με βάση την εξέλιξη του διαβήτη, τη συμμόρφωση, το σωματικό βάρος, τη διατροφή, τις συγχορηγούμενες θεραπείες και άλλους μεταβολικούς παράγοντες.
Προκλινικές, κλινικές και συγκριτικές μελέτες
Τα προκλινικά δεδομένα έδειξαν όγκους των C-κυττάρων του θυρεοειδούς σε τρωκτικά που εκτέθηκαν στη σεμαγλουτίδη· η σημασία αυτού του ευρήματος για τον άνθρωπο παραμένει αβέβαιη. Στις κλινικές μελέτες, αντίθετα, το μεγαλύτερο μέρος της αξιολόγησης επικεντρώθηκε στον γλυκαιμικό έλεγχο, στη μεταβολή του βάρους, στις καρδιαγγειακές και νεφρικές εκβάσεις και στις γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Μια ευρύτερη κλινική ανασκόπηση υπογραμμίζει τόσο τα μεταβολικά οφέλη όσο και την ανάγκη προσοχής σε σπανιότερους κινδύνους και σύνθετες κλινικές καταστάσεις (Pillarisetti και Agrawal).
Τρέχουσες ερευνητικές κατευθύνσεις
Η έρευνα έχει πλέον επεκταθεί πέρα από τον γλυκαιμικό έλεγχο. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν η μεταβολική ηπατική νόσος, η νεφρική προστασία και οι μηχανισμοί καρδιαγγειακού οφέλους. Σε προσχεδιασμένη ανάλυση της SELECT, η σεμαγλουτίδη συσχετίστηκε με ευνοϊκές μεταβολές στον ηπατικό κίνδυνο και με μείωση σημαντικών καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για ίνωση (Meyhöfer και συνεργάτες). Τα αποτελέσματα αυτά αφορούν ειδικούς πληθυσμούς και διαφορετικά θεραπευτικά πρωτόκολλα και δεν πρέπει να μεταφέρονται αυτομάτως σε κάθε ένδειξη ή δοσολογία.
Παράλληλα διερευνώνται πιθανές εφαρμογές σε νευροεκφυλιστικές και άλλες μεταβολικές διαταραχές· τα πρώιμα δεδομένα για τέτοιες χρήσεις δεν αρκούν ακόμη για να θεωρηθούν καθιερωμένες θεραπευτικές ενδείξεις.
Συνοπτικά για τη σεμαγλουτίδη
Η σεμαγλουτίδη είναι μακράς δράσης αγωνιστής των υποδοχέων GLP-1 για τον γλυκαιμικό έλεγχο ενηλίκων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Αυξάνει τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης, μειώνει τη γλυκαγόνη και μπορεί να περιορίσει την πρόσληψη τροφής. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γαστρεντερικές. Η θεραπεία απαιτεί σταδιακή τιτλοποίηση, αξιολόγηση πιθανών αλληλεπιδράσεων και παρακολούθηση συγκεκριμένων ομάδων αυξημένου κινδύνου.
ΠΡΟΣΟΧΗ: Κανένα συνταγογραφούμενο φάρμακο δεν πρέπει να λαμβάνεται ή να διακόπτεται χωρίς συμβουλή γιατρού. Διαβάζετε πάντοτε το επίσημο φύλλο οδηγιών της συγκεκριμένης συσκευασίας. Οι πληροφορίες του παρόντος άρθρου έχουν αποκλειστικά ενημερωτικό χαρακτήρα και δεν αντικαθιστούν την εξατομικευμένη καθοδήγηση γιατρού ή φαρμακοποιού.
Συχνές Ερωτήσεις
Τι είναι η σεμαγλουτίδη;
Η σεμαγλουτίδη είναι αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1, μιας ορμόνης που συμμετέχει στη ρύθμιση της γλυκόζης και της όρεξης. Ενισχύει την έκκριση ινσουλίνης όταν η γλυκόζη είναι αυξημένη και περιορίζει την έκκριση γλυκαγόνης. Χρησιμοποιείται κυρίως στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η καταλληλότητά της για συγκεκριμένο ασθενή πρέπει να αποφασίζεται από γιατρό.
Ποιες είναι οι συχνότερες παρενέργειες της σεμαγλουτίδης;
Ναυτία, διάρροια, έμετος, κοιλιακό άλγος και δυσκοιλιότητα αποτελούν τις συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες και εμφανίζονται κυρίως κατά την έναρξη ή την αύξηση της δόσης. Σε έντονα ή επίμονα συμπτώματα υπάρχει κίνδυνος αφυδάτωσης. Ο ασθενής δεν πρέπει να αλλάζει μόνος του τη δόση, αλλά να ζητά συμβουλή από τον θεράποντα γιατρό.
Η σεμαγλουτίδη προκαλεί υπογλυκαιμία;
Όταν χρησιμοποιείται μόνη, ο κίνδυνος σοβαρής υπογλυκαιμίας είναι σχετικά χαμηλός επειδή η επίδρασή της στην ινσουλίνη εξαρτάται από τα επίπεδα γλυκόζης. Ο κίνδυνος αυξάνεται όταν συνδυάζεται με ινσουλίνη ή σουλφονυλουρία. Μπορεί τότε να χρειάζεται προσαρμογή των άλλων φαρμάκων, αποκλειστικά όμως κατόπιν ιατρικής αξιολόγησης και παρακολούθησης της γλυκόζης.
Η σεμαγλουτίδη βοηθά στην απώλεια βάρους;
Η μείωση της όρεξης και της ενεργειακής πρόσληψης μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια σωματικού βάρους κατά τη θεραπεία. Η έκταση της μεταβολής διαφέρει σημαντικά μεταξύ ασθενών και εξαρτάται επίσης από τη δόση, τη διατροφή και τη φυσική δραστηριότητα. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται αυθαίρετα για απώλεια βάρους χωρίς ιατρική ένδειξη και παρακολούθηση.
Πώς χορηγείται η ενέσιμη σεμαγλουτίδη;
Η υποδόρια μορφή χορηγείται συνήθως μία φορά την εβδομάδα στην κοιλιά, στον μηρό ή στον άνω βραχίονα. Η θεραπεία ξεκινά με χαμηλή δόση και αυξάνεται σταδιακά ώστε να περιορίζονται οι γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η ακριβής δόση και το πρόγραμμα εξαρτώνται από τη συγκεκριμένη ένδειξη και πρέπει να καθορίζονται από τον θεράποντα γιατρό.
Μπορεί η σεμαγλουτίδη να χρησιμοποιηθεί στην εγκυμοσύνη;
Η θεραπεία γενικά δεν αποτελεί επιλογή ρουτίνας κατά την εγκυμοσύνη και, λόγω της μακράς παραμονής της δραστικής ουσίας στον οργανισμό, συνιστάται διακοπή τουλάχιστον δύο μήνες πριν από προγραμματισμένη εγκυμοσύνη. Η ανεπαρκώς ρυθμισμένη γλυκόζη έχει επίσης σημαντικούς κινδύνους για μητέρα και έμβρυο, επομένως κάθε αλλαγή θεραπείας χρειάζεται συνεννόηση με γιατρό.
Πότε χρειάζεται άμεση ιατρική συμβουλή κατά τη λήψη σεμαγλουτίδης;
Επίμονος έντονος κοιλιακός πόνος, σοβαρός έμετος, σημεία αφυδάτωσης, αλλεργική αντίδραση, ξαφνική απώλεια ή απότομη επιδείνωση της όρασης και συμπτώματα σοβαρής υπογλυκαιμίας απαιτούν άμεση αξιολόγηση. Επίσης, ο γιατρός ή ο αναισθησιολόγος πρέπει να ενημερώνεται πριν από προγραμματισμένη επέμβαση με αναισθησία. Η θεραπεία δεν διακόπτεται ούτε επανεκκινείται αυθαίρετα.
Βιβλιογραφία
- Bansal, M. B., H. Patton, T. R. Morgan, R. M. Carr και συνεργάτες. «Semaglutide Therapy for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis: November 2025 Updates to AASLD Practice Guidance». Hepatology, 2026.
- Knudsen, L. B. και J. Lau. «The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide». Frontiers in Endocrinology, vol. 10, 2019.
- Meyhöfer, S. M., B. Cariou, C. Cercato, H. M. Colhoun και συνεργάτες. «Semaglutide on Liver Fibrosis and Heart Outcomes in Patients at High Risk of Liver Fibrosis: A Prespecified Analysis of the SELECT Randomized Trial». Nature Medicine, vol. 32, 2026.
- Pillarisetti, L. και D. K. Agrawal. «Semaglutide: Double-edged Sword with Risks and Benefits». Archives of Internal Medicine Research, 2025.
- Smits, M. M. και D. H. Van Raalte. «Safety of Semaglutide». Frontiers in Endocrinology, vol. 12, 2021.